南京长江大桥作为中国桥梁的里程碑之作，修缮好、改造好也绝非易事，需克服铁路运营风险、技术工艺攻关、文物修缮保护等多方面的难题。面对严峻考验，市公共工程建设中心组建由国家院士领衔的专家技术团队，开展“服役50年双曲拱桥加固体系研究、铁路扰动下的混凝土制备关键技术、公路正桥改造防护棚架研究、大桥文化艺术挖掘保护”等多个技术研究课题，形成“1+8”科技攻关体系，为施工提供了强有力的技术保障。
由于既有结构不能改变，在引桥双曲拱桥结构加固中，参建单位采用外包混凝土加大拱肋截面的方式，创新研发压灌结合工艺，确保自密实混凝土质量，大幅提高工作效率；采用轻质混凝土和配筋混凝土板组合结构，并加大加强横向联系，解决了困扰大桥几十年的承载力横向分布不均衡问题。
在公路桥正桥维修改造期间，为了不影响下方铁路运行，参建单位在铁路上方“量身定做”了新型吊挂式防护棚架，以保障京沪铁路线的安全运营；开展抗扰动混凝土技术研究，解决了车桥耦合扰动影响。
由于改造中长江大桥的“身体”上有许多新老结合的内容，不能完全更换为新结构和新材料，比如正桥上的铸铁栏杆，原先用钢筋混凝土埋置在混凝土桥面上，现在桥面更换为钢制后，要用新的铆固结构将栏杆与钢桥梁结合；玉兰花灯的基础也要重新设计与桥面的连接方式，现在用钢制的法兰盘，再用螺栓和焊接方式固定。
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